Léky pro léčbu srdečních chorob. Jiné léky pro léčbu srdečních onemocnění.
Jiné kardiotonické léky. ivabradin
ATX kód C01EB17
Farmakologické vlastnosti
Při požití se ivabradin rychle uvolňuje z tablety a je vysoce rozpustný ve vodě (>10 mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer, který neprokázal žádnou tendenci k biotransformaci in vivo. N-demethylovaný metabolit ivabradinu byl stanoven jako hlavní aktivní metabolit u lidí.
Absorpce a biologická dostupnost
Ivabradin se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximální plazmatické hladiny se objevují přibližně 1 hodinu po podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet ivabradinu je přibližně 40 % v důsledku first-pass efektu ve střevě a játrech. Příjem potravy zpomaluje absorpci přibližně o 1 hodinu a zvyšuje plazmatickou expozici o 20–30 %. Doporučuje se užívat tabletu s jídlem, aby se snížily intraindividuální odchylky v expozici.
Ivabradin se přibližně ze 70 % váže na plazmatické proteiny a distribuční objem u pacientů v ustáleném stavu se blíží 100 l. Maximální plazmatická koncentrace při kontinuálním podávání v doporučené dávce 5 mg dvakrát denně je 20 ng/ml (CV=29 %). Průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu je 10 ng/ml (CV=38 %).
Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a střevech oxidací výhradně cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-demethylovaný metabolit (S 18982), s expozicí přibližně 40 % expozice mateřské sloučeniny. CYP3A4 se také účastní metabolismu tohoto aktivního metabolitu.
Ivabradin má nízkou afinitu k CYP3A4, nevykazuje klinicky významnou indukci ani inhibici CYP3A4, a proto je nepravděpodobné, že by měnil metabolismus substrátů CYP3A4 nebo jejich plazmatické koncentrace. Naopak silné inhibitory a induktory mohou významně ovlivnit plazmatické koncentrace ivabradinu.
Hlavní plazmatický poločas ivabradinu je 2 hodiny (70-75 % plochy AUC) a terminální poločas je 11 hodin. Celková clearance je přibližně 400 ml/min, renální clearance je přibližně 70 ml/min. Vylučování metabolitů probíhá rovnoměrně močí a stolicí. Asi 4 % perorální dávky se vyloučí močí jako nezměněný produkt.
Kinetika ivabradinu pro všechny dávky od 0,5 do 24 mg je lineární.
Samostatné kategorie obyvatel:
— Starší populace: Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly (AUC a Cmax) mezi staršími (≥ 65 let) nebo velmi staršími pacienty (≥ 75 let) a běžnou populací.
— Porucha funkce ledvin: vliv poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetiku ivabradinu je velmi omezený, je to způsobeno nízkou účastí renální clearance (asi 20 %) na celkové eliminaci ivabradinu a jeho hlavního metabolitu S 18982.
— Porucha funkce jater: U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre do 7) byla AUC nenavázaného ivabradinu a hlavního aktivního metabolitu přibližně o 20 % vyšší než u subjektů s normální funkcí jater.
K vyvození závěrů u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje. Neexistují žádné údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater.
Coraxan® je bradykardický lék, který selektivně a specificky inhibuje If kanál srdečního kardiostimulátoru, který hraje hlavní roli při spontánní diastolické depolarizaci buněk sinoatriálního uzlu a reguluje srdeční frekvenci. Účinek na srdce spočívá ve specifickém působení na sinusový uzel. Lék neovlivňuje dobu intraatriálního, atrioventrikulárního nebo intraventrikulárního vedení, kontraktilní aktivitu myokardu (bez negativního inotropního účinku) ani repolarizaci komor.
Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u lidí je specifické, na dávce závislé snížení srdeční frekvence. Analýza snížení srdeční frekvence při dávkách vyšších než 20 mg dvakrát denně naznačuje tendenci k plató efektu, což snižuje riziko těžké bradykardie (méně než 40 tepů za minutu).
Při obvykle doporučeném dávkování je snížení tepové frekvence v klidu a při zátěži přibližně 10 tepů/min. To vede ke snížení zátěže srdce a spotřeby kyslíku myokardem. Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (bez negativního inotropního účinku) nebo repolarizaci komor:
– klinické elektrofyziologické studie prokázaly, že ivabradin neovlivňuje ani atrioventrikulární a intraatriální převodní čas ani QT intervaly;
— u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory, LVEF, 30 až 45 %) neměl ivabradin žádný negativní účinek na LVEF.
Coraxan může také interagovat s kanálem Ih sítnice, který je v mnoha ohledech podobný kanálu If. Podílí se na časovém rozlišení zrakového systému, protože snižuje reakci sítnice na stimulaci jasným světlem. Za určitých okolností (například rychlé změny osvětlení) CoraxanÒ částečně inhibuje elektrický impuls Ih, což někdy u některých pacientů vede k výskytu světelných vjemů (fosfenů), které jsou popisovány jako krátkodobý pocit zvýšeného jasu v omezené části zorného pole.
Klinická účinnost a bezpečnost
Antianginózní a antiischemické účinky přípravku Coraxan byly studovány v 5 dvojitě zaslepených, randomizovaných studiích (3 placebem kontrolované studie a 2 srovnávací studie s atenololem a amlodipinem). Do těchto studií bylo zahrnuto celkem 4 111 pacientů se stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 XNUMX dostávalo ivabradin.
Bylo zjištěno, že ivabradin v dávce 5 mg 2krát denně měl příznivý účinek na všechny ukazatele zátěžových testů po 3-4 týdnech terapie. Účinnost byla také potvrzena pro dávku 7.5 mg dvakrát denně. Konkrétně byl ve srovnávací studii s atenololem prokázán další účinek při zvýšení dávky z 2 mg na 5 mg 7.5krát denně. Doba do dokončení fyzické zátěže se prodloužila přibližně o 2 minutu již po 1 měsíci užívání ivabradinu v dávce 1 mg 5krát denně, zatímco po dalším 2měsíčním podávání ivabradinu v dávce 3 mg 7.5krát denně bylo zaznamenáno další zvýšení tohoto ukazatele o 2 sekund. V této studii byla potvrzena antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu u pacientů ve věku 25 let a starších.
Účinnost Coraxanu v dávkách 5 mg a 7.5 mg dvakrát denně byla během indikovaných studií pozorována z hlediska parametrů zátěžového testování (celkové trvání zátěže, doba do omezení záchvatu anginy pectoris, doba do nástupu záchvatu anginy pectoris a doba do rozvoje deprese segmentu ST o 2 mm) a byla také doprovázena poklesem výskytu záchvatů anginy pectoris přibližně o 1 %. Při podávání dvakrát denně poskytuje ivabradin jednotnou účinnost po dobu 70 hodin V randomizované, placebem kontrolované studii zahrnující 2 pacientů, kdy byl ivabradin užíván v kombinaci s atenololem 24 mg jednou denně, byl prokázán jeho další účinek na parametry zátěžového testu tolerance při minimální aktivitě léku (889 hodin po perorálním podání). V randomizované, placebem kontrolované studii se 50 pacienty nebyla zjištěna žádná další účinnost ivabradinu ve srovnání s amlodipinem při minimální aktivitě léku (1 hodin po perorálním podání), ačkoli další účinnost byla prokázána při maximální aktivitě léku (12-725 hodiny po perorálním podání).
V klinických studiích účinnosti byly účinky ivabradinu plně zachovány po dobu 3 a 4 měsíců léčby. Během léčby nebyly pozorovány žádné známky rozvoje farmakologické tolerance a po náhlém ukončení léčby nebyl pozorován abstinenční syndrom. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny se snížením srdeční frekvence v závislosti na dávce a také s významným poklesem pracovního produktu (HR × systolický krevní tlak), a to jak v klidu, tak během zátěže. Vliv na krevní tlak a celkovou periferní vaskulární rezistenci byl zanedbatelný a klinicky nevýznamný. Trvalé snížení srdeční frekvence bylo prokázáno u pacientů, kteří dostávali ivabradin po dobu alespoň 1 roku (n=713). Nebyly pozorovány žádné účinky na metabolismus glukózy nebo lipidů. Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována u pacientů s diabetes mellitus (n=457), s bezpečnostním profilem podobným profilu celkové populace.
Byla provedena rozsáhlá studie BEAUTIFUL zahrnující 10917 70 pacientů s onemocněním koronárních tepen a dysfunkcí levé komory (LVEF 1 tepů/min (relativní riziko 0.17 při p=36). V této podskupině ivabradin snížil počet hospitalizací pro fatální a nefatální infarkt myokardu o 0.001 % (p = 30 p=0.016 revaskulárních případů). V post-hoc analýze podskupiny pacientů se symptomy anginy při randomizaci (n = 1507 24) bylo u pacientů léčených ivabradinem (p = 0.05) zaznamenáno snížení relativního rizika o 42 % (p = 0.021). (p=73) Toto snížení rizika hospitalizace pro akutní fatální a nefatální infarkt myokardu bylo ještě větší (0.002 %, p=70) u pacientů s anginou pectoris a HR >XNUMX tepů/min.
Indikace pro použití
Symptomatická léčba stabilní anginy pectoris u ischemické choroby srdeční u dospělých pacientů s normálním sinusovým rytmem a srdeční frekvencí alespoň 70 tepů/min:
— v případě nesnášenlivosti nebo kontraindikací užívání beta-blokátorů;
– v kombinaci s betablokátory při nedostatečné kontrole stabilní anginy pectoris optimální dávkou betablokátoru.
Chronické srdeční selhání:
— terapie chronického srdečního selhání třídy II-IV podle klasifikace NYHA se systolickou dysfunkcí u pacientů se sinusovým rytmem a srdeční frekvencí alespoň 70 tepů/min v kombinaci se standardní terapií včetně terapie betablokátory nebo při intoleranci či kontraindikaci užívání betablokátorů.
Dávkování a podávání
Potahované tablety jsou dostupné v různých silách, obsahujících 5 mg nebo 7,5 mg ivabradinu.
Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Doporučuje se, aby rozhodnutí o zahájení nebo titraci léčby bylo provedeno v kontextu sériových měření srdeční frekvence, EKG nebo 24hodinového ambulantního monitorování.
Počáteční doporučená dávka ivabradinu by neměla překročit 5 mg dvakrát denně u pacientů mladších 75 let. Po 3-4 týdnech léčby, pokud pacient stále má příznaky, pokud je úvodní dávka dobře tolerována a klidová srdeční frekvence zůstává nad 60 tepů/min, může být u pacientů užívajících 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně dávka zvýšena na další dávkovací bod. Udržovací dávka by neměla překročit 7,5 mg dvakrát denně.
Pokud se příznaky anginy pectoris nezlepší do 3 měsíců od zahájení léčby, ivabradin by měl být vysazen.
Kromě toho je třeba zvážit přerušení léčby, pokud dojde pouze k omezené symptomatické odpovědi nebo pokud během tří měsíců nenastane klinicky významné snížení klidové srdeční frekvence.
Pokud během léčby srdeční frekvence v klidu nepřekročí 50 tepů za minutu (bpm) nebo pokud se u pacienta objeví příznaky spojené s bradykardií, jako jsou závratě, únava nebo hypotenze, dávka by měla být titrována směrem dolů, pokud je to nutné, až na minimální dávku 2,5 mg dvakrát denně (polovina 5 mg tablety dvakrát denně). Po snížení dávky je třeba monitorovat srdeční frekvenci. Léčba by měla být přerušena, pokud srdeční frekvence zůstává pod 50 tepů/min nebo pokud příznaky bradykardie přetrvávají i přes snížení dávky.
Léčba chronického srdečního selhání
Obvyklá počáteční doporučená dávka ivabradinu je 5 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech léčby může být dávka zvýšena na 7,5 mg dvakrát týdně, pokud klidová srdeční frekvence trvale neklesne pod 60 tepů za minutu; Dávka může být snížena na 2,5 mg dvakrát denně (polovina 5 mg tablety dvakrát denně), pokud klidová srdeční frekvence trvale nestoupá nad 50 ot./min. nebo pokud existují doprovodné příznaky bradykardie, jako jsou závratě, únava nebo hypotenze. Pokud je srdeční frekvence mezi 50 a 60 tepy/min, dávka 5 mg dvakrát denně zůstává nezměněna.
Pokud během léčby klidová srdeční frekvence tvrdošíjně nestoupne nad 50 tepů/min. Nebo pokud se u pacienta objeví příznaky spojené s bradykardií, pak u pacientů užívajících 7,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně by měla být dávka titrována směrem dolů o jeden krok. Pokud je klidová srdeční frekvence vyšší než 60 tepů/min, může být dávka titrována o jeden krok nahoru u pacientů užívajících 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Léčba by měla být přerušena, pokud srdeční frekvence zůstane pod 50 tepů/min. nebo příznaky bradykardie nezmizí.
Samostatné kategorie obyvatelstva
Pacientům ve věku 75 let a více by měla být podávána nižší dávka (2,5 mg dvakrát denně, tj. jedna polovina 5mg tablety dvakrát denně) a v případě potřeby lze dávku titrovat nahoru.
U pacientů s renální insuficiencí a clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min není nutná úprava dávky.
Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů s clearance kreatininu pod 15 ml/min, proto je při předepisování ivabradinu pacientům v této skupině zapotřebí opatrnosti.
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Při předepisování ivabradinu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba postupovat opatrně. Ivabradin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, protože u této populace nebyly provedeny studie a jeho použití může vést k prudkému zvýšení systémové expozice.
Bezpečnost a účinnost ivabradinu u dětí mladších 18 let nebyly plně studovány.
Nejsou k dispozici žádné další údaje.
Tablety by se měly užívat perorálně dvakrát denně, tzn. jednu tabletu ráno a večer během jídla.
Nežádoucí účinky
Užívání drogy bylo zkoumáno ve studiích zahrnujících téměř 45 000 pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky ivabradinu, změny ve vnímání světla (fosfeny) a bradykardie, byly závislé na dávce a souvisely s mechanismem účinku léku.
Seznam nežádoucích účinků
Četnost nežádoucích účinků, které byly pozorovány v klinických studiích, je uvedena v následujícím stupni: velmi časté (>1/10); běžné (>1/100, 1/1000, 1/10 000,