Pomocné látky: benzalkoniumchlorid, heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný, voda.
popis
Průhledný zelenožlutý roztok.
Farmakologický účinek
Farmakodynamika
Combigan® je kombinovaný lék, který obsahuje dvě účinné látky: brimonidin, adrenergní agonista, který má stimulační účinek na alfa2-adrenergní receptory, a timolol, blokátor beta-adrenergních receptorů. Obě léčivé látky svou kombinovanou interakcí snižují nitrooční tlak (IOP), což má za následek výrazně výraznější hypotenzní účinek ve srovnání s účinkem každé složky samostatně.
Brimonidin je agonista alfa-adrenergních receptorů s 1000krát vyšší selektivitou pro alfa2-adrenergní receptory než pro alfa1-adrenergní receptory. Selektivita je vyjádřena v nepřítomnosti mydriázy a vazokonstrikce mikrocirkulačních cév. Hypotenzního účinku brimonidinu je dosaženo snížením tvorby nitrooční tekutiny a zvýšením jejího odtoku uveosklerální cestou.
Timolol je neselektivní beta-blokátor, který nemá vnitřní sympatomimetickou nebo membránu stabilizující aktivitu. Timolol snižuje IOP snížením tvorby nitrooční tekutiny. Přesný mechanismus účinku nebyl stanoven, ale může být spojen s inhibicí syntézy cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a je způsoben endogenní stimulací beta-adrenergních receptorů.
Farmakokinetika
Průměrné hodnoty maximální koncentrace léčiva v krevní plazmě (C max) brimonidinu a timololu po podání přípravku Combigan® byly 0,0327 a 0,406 ng/ml.
Když je 0,2% roztok instilován jako oční kapky, je koncentrace brimonidinu v krevní plazmě velmi nízká. Brimonidin podléhá menšímu metabolismu v očních tkáních a vazba na plazmatické proteiny je přibližně 29 %. Eliminační poločas (T½) léku po lokální aplikaci v průměru – asi 3 hodiny.
Hlavní část léčiva (asi 74 % dávky absorbované do systémové cirkulace) se vylučuje ledvinami ve formě metabolitů do 5 dnů nezměněné léčivo není detekováno v moči. Ve výzkumu in vitro U zvířecích a lidských jaterních buněk bylo prokázáno, že aldehydoxidáza a cytochrom P450 se významně podílejí na metabolickém procesu. Proto je systémová eliminace určována především metabolismem léčiv v játrech.
80 % timololu podaného ve formě očních kapek vstupuje do systémového oběhu absorpcí přes cévy spojivky, nosní sliznice a slzného traktu. Po nakapání očních kapek je maximální koncentrace timololu v komorové vodě oka dosaženo po 1–2 hodinách. Eliminační poločas (T½) timololu v krevní plazmě je asi 7 hodin. Timolol se mírně váže na plazmatické proteiny. Timolol je částečně metabolizován v játrech; Léčivá látka a její metabolity se vylučují ledvinami.
Indikace
Glaukom s otevřeným úhlem.
Oční hypertenze (pokud je lokální terapie betablokátory nedostatečně účinná).
Kontraindikace
Přecitlivělost na složky léku.
Zvýšená reaktivita dýchacího traktu, včetně bronchiálního astmatu a epizod broncho-obstrukce, včetně v anamnéze, těžké chronické obstrukční plicní nemoci.
Sinusová bradykardie, atrioventrikulární blok stupně Ⅱ–Ⅲ bez implantovaného umělého kardiostimulátoru, srdeční selhání, kardiogenní šok.
Souběžná léčba inhibitory monoaminooxidázy (MAO), antidepresivy – tricyklickými a tetracyklickými (včetně mianserinu).
Věk do 18 let.
Období kojení.
S opatrností
Renální/hepatální insuficience (u této skupiny pacientů nebylo použití léku dostatečně studováno).
Deprese, cerebrální nebo koronární insuficience, Raynaudův syndrom, ortostatická hypotenze, obliterující tromboangiitida.
Těžká kardiovaskulární onemocnění nestabilního průběhu.
Diabetes mellitus, epizody hypoglykémie (při absenci terapie).
Feochromocytom (bez předchozí léčby).
Metabolická acidóza.
Současné užívání radiokontrastní látky.
Intravenózní aplikace lidokainu, pomalých blokátorů kalciových kanálů (verapamil, diltiazem) kvůli riziku inhibice atrioventrikulárního vedení, rozvoje bradykardie, srdečního selhání a snížení krevního tlaku.
Současné podávání nebo změna dávky léčiv odebraných ze skupiny adrenergních agonistů (isoprenalin) a adrenergních blokátorů (prazosin), jakož i jiných léčiv ovlivňujících adrenergní přenos – z důvodu jejich možné interakce s aktivními složkami léčiva nebo změny jejich terapeutického potenciálu.
Těhotenství a laktemie
Neexistují žádné kontrolované studie o použití přípravku Combigan® u těhotných žen.
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití brimonidinu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách léku, které mají toxické účinky na matku. Stupeň rizika pro člověka nebyl stanoven.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při použití dávek léku, které výrazně překračují dávky doporučené pro použití v klinické praxi. Epidemiologické studie neodhalily žádné vrozené vývojové vady plodu, ale je známo riziko intrauterinní růstové retardace plodu při perorálním podávání betablokátorů. Kromě toho byly u novorozenců pozorovány příznaky charakteristické pro skupinu beta-blokátorů (bradykardie, pokles krevního tlaku, respirační dušnost a hypoglykémie) v případech, kdy byly beta-blokátory používány matkou až do porodu.
V tomto ohledu, pokud je Combigan® předepisován během těhotenství až do okamžiku porodu, je v prvních dnech života nezbytný lékařský dohled nad stavem novorozence.
Combigan® lze během těhotenství používat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.
Během laktace
Předklinické studie prokázaly, že brimonidin a timolol se vylučují do mateřského mléka. Během léčby by mělo být kojení přerušeno.
Dávkování a podávání
Způsob podání a dávkování u dospělých, včetně starších pacientů:
Lokálně vkápněte 1 kapku do spojivkového vaku postiženého oka 2x denně ve 12hodinových intervalech.
Combigan® lze použít s jinými očními léky ke snížení nitroočního tlaku. Při použití více než 2 léků je nutné mezi instilacemi udělat 5minutovou pauzu.
Stejně jako u jiných očních kapek se ke snížení možné systémové absorpce doporučuje krátkodobý (1 minuta) tlak na slzný váček v oblasti projekce slzného vaku oka ve vnitřním koutku oka.
Nežádoucí účinky
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly překrvení spojivek (přibližně 15 % pacientů) a pocit pálení sliznice oka (přibližně 11 % pacientů). Ve většině případů byla závažnost těchto symptomů mírná a přerušení terapie bylo nutné pouze v 3,4 % a 0,5 % případů.
Během klinických studií přípravku Combigan® byly hlášeny následující nežádoucí účinky s ohledem na frekvenci výskytu: velmi časté (>1/10); často (>1/100, 1/1000, ® na trhu:
Z kardiovaskulárního systému:
Frekvence neznámá – arytmie, bradykardie, tachykardie, snížený krevní tlak.
Nežádoucí účinky, které byly pozorovány při užívání jedné z účinných látek, jejichž možnost nelze vyloučit při užívání přípravku Combigan ®:
Ze strany orgánu zraku: iridocyklitida, mióza.
Duševní poruchy: nespavost
Ze strany dýchacího systému: zánětlivá onemocnění horní části
dýchací cesty, dušnost.
Z trávicího systému: chuťová perverze, dyspepsie. Ostatní: systémové alergické reakce.
Ze strany orgánu zraku: snížená citlivost rohovky, diplopie, ptóza, ruptura cévnatky (po filtrační operaci), změny refrakce (v některých případech z důvodu přerušení miotické terapie).
Duševní poruchy: nespavost, noční můry, snížené libido.
Z nervového systému: ztráta paměti, zhoršení příznaků myastenie gravis, parestézie, cerebrální ischemie.
Ze strany orgánu sluchu: hluk v uších.
Ze strany kardiovaskulárního systému, kompletní příčná srdeční blokáda, srdeční zástava.
Cévní poruchy: cévní mozková příhoda,
intermitentní klaudikace, Raynaudův syndrom, studené končetiny.
Z dýchacího systému: bronchospasmus (hlavně u pacientů s anamnézou broncho-obstrukčních onemocnění), dušnost, kašel, respirační selhání.
Z trávicího systému: nevolnost, průjem, dyspepsie.
Ze strany kůže a podkožního tuku: alopecie, vyrážka podobná psoriáze nebo exacerbace psoriázy.
Z muskuloskeletálního systému, pojivové a kostní tkáně: systémový lupus erythematodes
Ostatní: periferní edém, Peyronieho choroba, bolest na hrudi.
Nadměrná dávka
brimonidin
Předávkování lokální aplikací:
Ztráta vědomí, pokles krevního tlaku, bradykardie, hypotermie, cyanóza a apnoe.
Předávkování v důsledku náhodného požití:
V případech náhodného perorálního požití brimonidinu klinické projevy zahrnovaly: útlum CNS, přechodnou zmatenost, ztrátu vědomí nebo kóma, snížený krevní tlak, bradykardii, hypotermii a apnoe; což s sebou neslo nutnost urgentní hospitalizace na oddělení urgentního příjmu v některých případech byla provedena tracheální intubace; Úplné obnovení funkce bylo hlášeno ve všech hlášených případech během 6 až 24 hodin.
V případě předávkování léky ze skupiny alfa2-adrenergních agonistů byly hlášeny následující příznaky: snížený krevní tlak, astenie, zvracení, ospalost, sedace, bradykardie, arytmie, mióza, apnoe, hypotermie, respirační deprese, křeče.
Příznaky celkového předávkování timololem: bradykardie, pokles krevního tlaku, bronchospasmus, bolest hlavy, závratě, zástava srdce. Klinická studie ukázala, že timolol není hemodialýzou zcela odstraněn.
Pokud je diagnostikováno předávkování, provádí se symptomatická terapie.
Interakce
Nebyly provedeny žádné zvláštní studie ke studiu lékových interakcí přípravku Combigan®. Je však třeba vzít v úvahu možnost zvýšení účinku léků, které tlumí centrální nervový systém (alkohol, barbituráty, opiové deriváty, sedativa, celková anestetika), pokud se užívají současně s přípravkem Combigan®.
Timolol může zhoršit kompenzační tachykardii a zvýšit riziko výrazné hypotenze při použití s celkovými anestetiky. Před nadcházející operací je nutné upozornit anesteziologa na použití Combiganu®.
Při současném použití timololu a epinefrinu se může vyvinout mydriáza.
Beta-blokátory mohou zvýšit hypoglykemický účinek hypoglykemických léků. Mohou také maskovat hypoglykémii.
Hypertenzní reakce na náhlé vysazení klonidinu může být zesílena použitím beta-blokátoru.
Zvýšení hypotenzního účinku (například snížení srdeční frekvence) při použití timololu spolu s chinidinem je možné díky skutečnosti, že chinidin zpomaluje metabolismus timololu prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450, CYP2D6.
Současné užívání beta-blokátorů s celkovými anestetiky může maskovat kompenzační tachykardii a zvýšit riziko výrazného poklesu krevního tlaku, proto by měl být anesteziolog upozorněn na pacientovo užívání přípravku Combigan ® .
Cimetidin, hydralazin, ethanol mohou zvýšit koncentraci timololu v krevní plazmě.
S opatrností je nutné používat léky ovlivňující metabolismus a absorpci cirkulujících katecholaminů, jako je chloromazin, methylfenidát, reserpin. Současné užívání inhibitorů MAO je kontraindikováno. U pacientů užívajících inhibitory MAO může být léčba přípravkem Combigan® zahájena 14 dní po vysazení inhibitoru MAO.
Bylo hlášeno zesílení účinků současného užívání očních kapek obsahujících timolol a perorálně podávaných blokátorů kalciových kanálů, guanethidinu nebo betablokátorů, antiarytmik, srdečních glykosidů nebo parasympatomimetik, což mělo za následek výrazné snížení krevního tlaku a/nebo výraznou bradykardii. Po použití brimonidinu ve velmi vzácných případech (® s léky, které mají systémový hypotenzní účinek.
Zvláštní instrukce
Nedotýkejte se špičkou lahvičky žádného povrchu, aby nedošlo ke kontaminaci oka a obsahu lahvičky.
Jako všechny oční léky aplikované lokálně, může být Combigan® absorbován systémově.
Pokud se objeví alergické reakce, léčba přípravkem Combigan® by měla být přerušena.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří podstupují hemodialýzu, je léčba timololem doprovázena výrazným snížením krevního tlaku.
Na pozadí užívání léku ze skupiny beta-blokátorů u pacientů s atopickými projevy a těžkými anafylaktickými reakcemi na různé alergeny v anamnéze je možný pokles nebo nedostatek účinnosti podávání adrenalinu v obvykle používaných dávkách. Betablokátory mohou také maskovat příznaky hypertyreózy a zhoršovat průběh Prinzmetalovy anginy pectoris, cévních onemocnění, periferních i centrálních, a arteriální hypotenze.
Příznaky akutní hypoglykémie, jako je tachykardie, bušení srdce a pocení, mohou být maskovány léčbou betablokátory.
V případě nutnosti přerušit léčbu přípravkem Combigan®, stejně jako při léčbě kardiovaskulárních onemocnění systémovými betablokátory, je léčba přerušována postupně, aby se předešlo rozvoji srdeční arytmie, infarktu myokardu a/nebo náhlé smrti, riziku z toho se u této skupiny zvyšuje s náhlým vysazením drogy.
Pomocná látka benzalkoniumchlorid obsažená v přípravku Combigan® může mít dráždivé účinky na oční sliznici. Před nakapáním Combiganu je nutné vyjmout kontaktní čočky a po 15 minutách je lze znovu nasadit.
Doba použitelnosti léku po prvním otevření lahvičky s kapátkem je 28 dní. Po uplynutí stanovené doby se doporučuje lahvičku s kapátkem vyhodit, i když ještě obsahuje zbytkové množství léku. To je nezbytné, aby se zabránilo riziku infekce. Pacientům se doporučuje, aby si zapsali datum otevření lahvičky na kartonový obal.
Řízení dopravy
Combigan® má malý vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Během léčby přípravkem Combigan® je možné přechodné zhoršení zraku (rozostření), rozvoj epizod slabosti a ospalosti, což může mít nepříznivý účinek, pokud je práce pacienta spojena s potenciálně nebezpečnými činnostmi. Pokud se objeví výše uvedené příznaky, měli byste se zdržet provádění nebezpečných činností.
Forma vydání
Oční kapky 2 mg/ml + 5 mg/ml.
Opatrování
Na místě chráněném před světlem při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte mimo dosah dětí.