Frekvence metastatických lézí kostní tkáně v pozdních stadiích karcinomu prsu a prostaty dosahuje 75 %, karcinomu štítné žlázy – 60 % a ostatních typů karcinomu – od 10 do 40 %. Změny kostní tkáně jsou doprovázeny bolestmi, patologickými zlomeninami a dalšími jevy, které výrazně snižují kvalitu života pacientů. Zlepšení kvality života pacientů je jedním z hlavních cílů léčby v pozdních stadiích rakoviny.
Článek prezentuje výsledky několika studií tuzemského léku Resorb v léčbě pacientů s metastatickými kostními lézemi. Resorba se ukázala jako účinný a bezpečný bisfosfonátový lék. Léčba přípravkem Resorba (intravenózní infuze jednou měsíčně) je pro pacienty vhodná a lze ji provádět ambulantně.
Všechny studie prokázaly, že Resorba rychle zmírňuje bolest, poskytuje účinnou ochranu kostní tkáně, potlačuje destruktivní procesy v kostech a podporuje regeneraci kostní tkáně, čímž zlepšuje kvalitu života pacientů s rakovinou. Lék je dobře snášen, a to i v kombinaci s protinádorovou terapií.
- KLÍČOVÁ SLOVA: kostní metastázy, kyselina zoledronová, kostní metastázy, kostní léze, onkologie
Frekvence metastatických lézí kostní tkáně v pozdních stadiích karcinomu prsu a prostaty dosahuje 75 %, karcinomu štítné žlázy – 60 % a ostatních typů karcinomu – od 10 do 40 %. Změny kostní tkáně jsou doprovázeny bolestmi, patologickými zlomeninami a dalšími jevy, které výrazně snižují kvalitu života pacientů. Zlepšení kvality života pacientů je jedním z hlavních cílů léčby v pozdních stadiích rakoviny.
Článek prezentuje výsledky několika studií tuzemského léku Resorb v léčbě pacientů s metastatickými kostními lézemi. Resorba se ukázala jako účinný a bezpečný bisfosfonátový lék. Léčba přípravkem Resorba (intravenózní infuze jednou měsíčně) je pro pacienty vhodná a lze ji provádět ambulantně.
Všechny studie prokázaly, že Resorba rychle zmírňuje bolest, poskytuje účinnou ochranu kostní tkáně, potlačuje destruktivní procesy v kostech a podporuje regeneraci kostní tkáně, čímž zlepšuje kvalitu života pacientů s rakovinou. Lék je dobře snášen, a to i v kombinaci s protinádorovou terapií.
Tabulka 1. Frekvence skeletálních komplikací u kostních metastáz z různých maligních nádorů
Tabulka 2. Indikace pro použití bisfosfonátů
Tabulka 3. Frekvence a struktura nežádoucích účinků během léčby přípravkem Resorba u pacientů s mnohočetným myelomem (n = 20)
Kosti jsou častým místem metastáz mnoha maligních nádorů. Frekvence metastatických lézí kosterních kostí u karcinomu prsu a prostaty je až 75 %, u karcinomu štítné žlázy – 60 %, u karcinomu plic – 30–40 %, u karcinomu ledvin – 20–25 %, u karcinomu vaječníků a nádorů gastrointestinálního traktu – méně než 10 % [1]. Výskyt kostních metastáz u solidních nádorů je doprovázen narušením metabolismu minerálů a struktury kostí. Kostní metastázy se zase mohou klinicky projevit jako bolest, hyperkalcémie, patologické zlomeniny a komprese míchy – tzv. skeletal related events (SRE), vedoucí ke zhoršení kvality života a invaliditě pacientů. Často rozvoj SRE znemožňuje pokračování specifické protinádorové léčby a následně negativně ovlivňuje délku života pacientů. Kostní komplikace v některých případech vyžadují další chirurgický zákrok a radiační terapii. Četnost takových komplikací se liší v závislosti na charakteru nádoru (tab. 1) a intenzitě léčby [2].
Bolest spojená s kostními metastázami je často špatně lokalizovaná a může záviset na mnoha faktorech, jako je růst nádorové hmoty, nestabilita skeletu, mikrofraktury a patologické zlomeniny a chemická stimulace receptorů bolesti cytokiny uvolňovanými z nádorových buněk. Bolest a další komplikace způsobené metastatickým onemocněním kostí mohou významně omezovat funkce různých orgánů, přičemž pacienti často vyžadují hospitalizaci a různé stupně chirurgické intervence k jejich nápravě. Zlomeniny obratlů vedou ke změnám držení těla, snížení výšky, funkčnímu postižení a výraznému omezení hybnosti. To vše prudce snižuje kvalitu života pacientů [3].
Jednou z život ohrožujících metabolických komplikací maligních nádorů je hyperkalcémie, která se vyskytuje u 10–20 % onkologických pacientů. Hyperkalcémie způsobená maligními nádory tvoří asi 45 % všech případů jejího výskytu. Nejčastěji se hyperkalcémie rozvíjí u pacientů s mnohočetným myelomem (21–33 %), karcinomem plic (7–16 %), karcinomem jícnu (6–28 %) a karcinomem prsu (5–23 %) a může se objevit s kostními metastázami nebo bez nich [4]. Hyperkalcémie je v klinické praxi chápána jako koncentrace vápníku v krvi, která překračuje horní hranici normy – 2,6 mmol/l. Podle klinické významnosti se rozlišují tři stupně hyperkalcémie: mírný – hladina vápníku 2,6–3,0 mmol/l, střední – hladina vápníku 3,0–3,38 mmol/l a vysoký – hladina vápníku nad 3,38 mmol/l. Příznaky hyperkalcémie závisí na hladině vápníku v krvi a zahrnují: sucho v ústech, žízeň, polyurii, zácpu, nauzeu, zvracení a v těžkých případech selhání ledvin a ztrátu vědomí [2].
Přítomnost kostních metastáz lze potvrdit pomocí různých diagnostických metod. Jednou z nejdostupnějších je kostní rentgenografie, která se používá k určení již poměrně výrazné destrukce kosti. Nejčastěji používanou metodou pro diagnostiku kostních změn je radioizotopové skenování skeletu. Tato metoda však není dostatečně přesná pro detekci časných stádií asymptomatických metastáz. Falešně pozitivní výsledky výzkumu tak mohou být pozorovány v případech degenerativních a traumatických poranění kosterního systému. To je důvod, proč údaje z výzkumu radioizotopů vyžadují povinné potvrzení rentgenovým zářením. Počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI) se nepoužívají jako screeningové metody k detekci kostních metastáz, ale tyto technologie lze použít k dalšímu studiu abnormálních oblastí identifikovaných skenováním nebo přímou radiografií. Skenování pozitronovou emisní tomografií (PET) je v současnosti doporučováno pro ty pacienty, u kterých je potenciálně možná chirurgická léčba. Při srovnání PET a tradičního radioizotopového skenování byla senzitivita metod 96, respektive 66 % [5]. V současné době existuje solidní arzenál metod pro léčbu metastatických kostních lézí:
- systémová specifická protinádorová terapie;
- lokální dopad (chirurgické intervence, radiační terapie);
- souběžná terapie zaměřená na potlačení kostní resorpce (bisfosfonáty);
- analgetická terapie.
Klinické a experimentální studie v biologii vývoje kostních metastáz vedly k vývoji nové třídy léků nazývaných bisfosfonáty. Bisfosfonáty jsou skupinou léků, jejichž struktura je založena na pyrofosfátu, endogenní sloučenině, která reguluje srážení a odstraňování minerálů z kosti. Bisfosfonáty se podobně jako pyrofosfát vážou na krystaly hydroxyapatitu v kosti a zabraňují jejich růstu a rozpouštění. Na rozdíl od pyrofosfátu, jehož hlavní strukturou je skupina fosfor-kyslík-fosfor (P-O-P), obsahují bisfosfonáty strukturu fosfor-uhlík-fosfor (P-C-P), která je velmi stabilní a odolná vůči enzymatické hydrolýze, díky níž se bisfosfonáty silněji vážou na kost [4]. Hlavní indikací pro použití bisfosfonátů jsou metastatické kostní léze u maligních nádorů a hyperkalcémie. Do skupiny bisfosfonátů patří: kyselina zoledronová (zoledronát), kyselina ibandronová (ibandronát), kyselina klodronová (klodronát), kyselina pamidronová (pamidronát). Nejčastěji používané bisfosfonáty v klinické praxi jsou uvedeny v tabulce 2 [2].
Bisfosfonáty jsou pacienty obecně dobře snášeny. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou chřipkový syndrom (horečka, artralgie, myalgie a exacerbace bolestí kostí), zvýšená únava, reakce z trávicího traktu (výraznější u léků třetí generace – až po erozivní ezofagitidu a gastritidu), může se objevit i slabost, dušnost a otoky. Tyto příznaky jsou obvykle mírné, samy rychle odezní nebo vyžadují minimální korekci léky. Při intravenózním podání bisfosfonátů může dojít k poruše funkce ledvin, zejména u pacientů se souběžným onemocněním ledvin, což vyžaduje neustálou kontrolu hladiny kreatininu [6]. Jedinou závažnou, ale vzácnou komplikací užívání zoledronátu je osteonekróza čelisti, nejčastěji dolní čelisti. Při kontinuální terapii kyselinou zoledronovou po dobu 12 měsíců dochází k rozvoji osteonekrózy čelisti s frekvencí až 1 %, při delší kontinuální léčbě se riziko rozvoje komplikace mírně zvyšuje. Povaha výskytu tohoto typu komplikací není zcela jasná. Mezi rizikové faktory rozvoje osteonekrózy čelisti patří extrakce zubu (nebo jiné trauma ústní dutiny), expozice systémovým faktorům (imunosuprese, chemoterapie, bisfosfonáty) a kostní malignita (primární i metastatická) [2].
Kyselina zoledronová (zoledronát) je zástupcem třetí generace účinných bisfosfonátů, která obsahuje ve svém heterocyklickém kruhu druhý atom dusíku a má nejvyšší antiresorpční aktivitu. Aminobisfosfonáty mají schopnost jak potlačovat aktivitu osteoklastů a snižovat resorpci kostní tkáně v nádorových metastázách, tak ovlivňovat buněčné mikroprostředí v kosti, zabraňující adhezi nádorových buněk potlačením aktivity řady enzymů [4]. Stojí za zmínku, že právě zoledronát má in vitro přímou protinádorovou aktivitu proti buňkám rakoviny prsu, prostaty a plic tím, že snižuje buněčnou proliferaci, indukuje apoptózu a potlačuje adhezi a invazi do kostní matrix. Tyto údaje potvrzuje řada klinických studií, které prokázaly schopnost kyseliny zoledronové potencovat účinek cytostatik [7, 8]. Tuzemský lék Rezorb (výrobce Pharm-Sintez CJSC, Moskva, Rusko) patří do nové třídy vysoce účinných bisfosfonátů se selektivním účinkem na kostní tkáň. Resorba je kyselina zoledronová, balená po 4 mg na injekční lahvičku, pro intravenózní podání jednou za 1 dní ve formě 28minutové infuze. Indikace pro použití jsou:
- osteolytické, osteoblastické a smíšené metastázy pevných nádorů; osteolytická ložiska u mnohočetného myelomu;
- hyperkalcémie způsobená malignitou.
V Regionálním klinickém onkologickém dispenzáři Samara byla léčba zoledronátem (lék Resorba) předepsána čtyřem pacientkám s karcinomem prsu s mnohočetnými metastatickými kostními lézemi [9]. Všichni pacienti měli zpočátku syndrom silné bolesti až do stupně 4 na stupnici WHO. Lék byl podáván intravenózně kapáním jednou za 1 dní, každý pacient dostal dvě injekce. U všech pacientů došlo po první infuzi léku ke snížení bolesti o 30 bod. Po dvou injekcích došlo u jednoho pacienta ke stabilizaci bolesti au tří k dalšímu snížení bolesti, což přispělo ke zlepšení kvality jejich života. Během kontrolního skenování, provedeného po dvou cyklech Resorby, všichni pacienti prokázali stabilizaci metastatického procesu v kostech skeletu. Koncentrace vápníku v krevním séru byla ve všech případech v mezích normy a koncentrace fosforu zůstala na spodních mezích normy. Vědci nepopsali žádné vedlejší účinky.
V moskevské onkologické nemocnici č. 62, okres Krasnogorsk, bylo Resorbou léčeno 11 pacientů s mnohočetnými metastázami v kostech skeletu [10]. Přítomnost metastáz byla potvrzena rentgenovým vyšetřením, kostním skenem, počítačovou tomografií a morfologicky. Na základě charakteru ložisek v kostech byly identifikovány osteolytické a smíšené metastázy. U všech pacientů se zpočátku objevil syndrom silné bolesti, který měl za následek celkové zhoršení o 2–4 stupně podle škály WHO způsobené metastatickými lézemi. Lék Resorb byl podáván 1x za 28 dní, pacienti dostávali 1–2 dávky. Při použití Resorby nebyly pozorovány žádné alergické nebo nežádoucí reakce. Nebyl detekován žádný chřipkový syndrom ani reakce gastrointestinálního traktu. V místě vpichu nebyly žádné lokální reakce. Opožděné nežádoucí účinky autoři nepopsali. Koncentrace vápníku v krevním séru nepřesáhla normu, koncentrace fosforu zůstala na spodních hranicích normy. Stejně jako v předchozí studii došlo u všech pacientů po prvním podání Resorbu ke snížení bolesti o 1 bod po dvou infuzích, stabilizace bolesti byla pozorována u 25 % případů a další pokles intenzity bolesti byl pozorován u 75 %.
V hematologickém centru města Novosibirsk byla provedena studie účinnosti léku Resorb v prevenci a/nebo snížení výskytu kostních komplikací u pacientů s mnohočetným myelomem. Do studie bylo zařazeno 30 pacientů ve věku 38 až 76 let, z nichž 18 (60 %) bylo primárních [11]. Zbývajících 12 pacientů již v době zařazení podstoupilo protinádorovou léčbu, v důsledku čehož u 2 (6,6 %) pacientů došlo k částečné regresi procesu, 7 (23,3 %) ke stabilizaci a u 3 (10,1 %) došlo k progresi onemocnění s nárůstem osteodestruktivního procesu. Všichni pacienti v době zařazení do studie absolvovali kúry polychemoterapie (MPV: melfalan, vinkristin, prednisolon; M-2: melfalan, vinkristin, cyklofosfamid, lomustin, prednisolon; MR: melfalan, prednisolon), jakož i terapii bortezomibem samotným nebo v kombinaci s MR Pacienti byli rozděleni do 2 skupin. Pacientům v první skupině (20 osob) byl podáván Resorb každé 4 týdny v dávce 4 mg intravenózně kapáním po dobu 15 minut na pozadí standardní chemoterapie. Kromě toho byly perorálně předepisovány doplňky vápníku v dávce 500 mg denně s vitamínem D v dávce 400 IU denně. Srovnávací skupinu tvořilo 10 pacientů, kteří dostávali podobnou léčbu bez další terapie bisfosfonáty.
Povinný vyšetřovací komplex, prováděný před zahájením léčby Resorbou a po 6-8 cyklech, zahrnoval sběr stížností, anamnézu, fyzikální vyšetření, posouzení celkového stavu pacienta (podle WHO), posouzení intenzity bolestivého syndromu (podle stupnice WHO), klinické a biochemické krevní testy s povinným testováním hladiny kreatininu a močoviny, močoviny, vápníku, močoviny, močoviny. Bylo provedeno rentgenové vyšetření všech částí páteře a všech plochých kostí, proximálního humeru a femuru. Ostatní kosti byly vyšetřeny podle klinické indikace.
Podle radiografických údajů měla většina pacientů v obou skupinách před zahájením terapie mnohočetná ložiska destrukce kostní tkáně: 18 pacientů (90 %) ve studijní skupině a 8 (80 %) v kontrolní skupině. Kostní komplikace ve formě patologických a kompresivních zlomenin obratlových těl byly zaznamenány u 12 pacientů (60 %) ve sledovaném souboru a u 5 pacientů (50 %) v kontrolní skupině. Hyperkalcémie a hyperfosfatemie byly podle biochemických krevních testů pozorovány u 30 % pacientů v obou skupinách. Při hodnocení bolestivého syndromu podle škály WHO bylo zjištěno: 0 bodů – u 11 (55 %) pacientů sledovaného souboru a u 5 (50 %) srovnávacího souboru; 1 bod – 6 (30 %) a 3 (30 %); 2 body – u 3 (15 %) a 2 (20 %) pacientů. Je třeba poznamenat, že podle kritérií škály WHO bylo před zahájením terapie zaznamenáno celkové hodnocení stavu 0–1 bod u 11 pacientů ze sledované skupiny au 5 z kontrolní skupiny, 2–3 body u 9 a 5 osob.
Účinnost Resorbu byla hodnocena po 6–8 cyklech terapie. 12 pacientů (60 %) podstoupilo 8 cyklů, 8 (40 %) – 6 cyklů léčby. Podle údajů z RTG kostí byla stabilizace osteodestruktivního procesu pozorována u 90 % pacientů ve sledované skupině (18 z 20) a u 70 % (7 z 10) v kontrolní skupině (p
2. Manyuk L.V., Snegovoy A.V., Osmanova L.I. Zometa v léčbě kostních metastáz a poruch metabolismu minerálů u onkologických pacientů // RMJ. 2007. č. 25. S. 1924–1932.
3. Bondaruk O., Ponomareva O., Ogorodnikova N. et al. Účinnost zoledronátu v léčbě metastatických kostních lézí u pacientů s různými primárními nádory // Onkologie. 2006. č. 4. S. 348–354.
4. Wellington K., Goa K.L. Zometa (kyselina zoledronová) v léčbě kostních metastáz a hyperkalcémie u maligních nádorů. M., 2003.